近日✿★◈，全球首例定制化基因编辑疗法被成功使用在一名患有罕见遗传病的婴儿（名为KJ）身上✿★◈。这名婴儿出生即被诊断出患有严重的氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症✿★◈，该疾病在婴儿早期的死亡率估计为50%✿★◈。通过定制化基因编辑疗法✿★◈，婴儿肝脏细胞中的基因突变成功被纠正✿★◈，在首次治疗后的7周内疾病症状得以缓解✿★◈。
该案例被发表在《新英格兰医学杂志》上✿★◈，受到生物医学领域广泛关注✿★◈。定制基因疗法是最佳选择还是“权宜之计”？基因编辑会“编”出新的疾病吗？基因编辑是治疗遗传性疾病的终极解法吗？腾讯新闻《一起来唠科》整理北京广播电视台主持人段玉龙与北京航空航天大学教授叶盛对话✿★◈，一文梳理全球首例定制化基因编辑疗法的成功与隐忧✿★◈。
在这个案例中凯发K8旗舰厅手机APP下载✿★◈，患病婴儿因氨基甲酰磷酸合成酶1的编码基因缺陷✿★◈，无法完成氨基到尿素的转换✿★◈，导致体内多余氨基进入血液✿★◈，血氨浓度升高✿★◈，引发一系列致命病症✿★◈。氨基甲酰磷酸合成酶1的主要工作场所是肝脏✿★◈。健身的朋友知道✿★◈，蛋白质摄入过量可能会面临氨代谢问题✿★◈，肝脏疾病晚期患者也会面临类似风险✿★◈，通常会避免摄入过多蛋白质✿★◈。
而对这位患儿来说✿★◈，他还没到可以肝脏移植的年龄✿★◈，所以只能通过类似血液透析的方式✿★◈，利用专用设备清除血液中的氨✿★◈，再回输干净血液——这对婴儿来说是痛苦且无奈的选择✿★◈。基于上述背景✿★◈，医疗团队才考虑基因编辑技术✿★◈。既然问题出在基因上✿★◈，那就用基因编辑的方式来解决✿★◈。
当下的基因编辑技术✿★◈，尤其是这个案例中用到的CRISPR-Cas9技术在实验室层面已经相当成熟了✿★◈，几乎所有做生物学研究的实验室多多少少都会用到这个技术进行基因编辑工作✿★◈，但都是应用在实验动物身上✿★◈，比如小鼠✿★◈。要想用到人身上✿★◈，就要遵循合法合规的医药技术产品验证评审流程欧美眼影和日韩眼影✿★◈，周期很漫长✿★◈。传统药物研发有 “双十” 说法✿★◈，即新药研发需要10年时间凯发K8旗舰厅手机APP下载✿★◈、10亿美元成本✿★◈。当下研发时间虽然缩短到了 5-7 年✿★◈，但是成本远不止10亿美元✿★◈，而且临床实验仍要占据大量时间（至少 2-3 年）✿★◈。这样的时间成本显然不是案例中的患病婴儿等得起的✿★◈，这时候就需要所谓的 “定制”方案✿★◈。
“定制”究竟是定制在哪里？从方法论来说✿★◈，基于CRISPR做基因编辑✿★◈、把体内错误基因修正的大模版已被成熟应用✿★◈。但是✿★◈，针对氨基甲酰磷酸合成酶1基因的编辑此前未在人体应用过✿★◈。这里的挑战在于✿★◈，在此前很多研究中✿★◈，研究者会通过破坏基因之后观察细胞功能变化的方式做反向验证✿★◈，从而了解基因的功能✿★◈，这是相对容易的✿★◈。但是把外来基因加入到细胞中✿★◈，使细胞的基因组接纳它✿★◈、并根据这个基因的编码生产相应的蛋白质✿★◈，这是很困难的✿★◈。需要若干研究实验方案得出最合适的方式✿★◈，产出希望细胞本该生产的蛋白质来弥补缺陷✿★◈。这就是“定制”的重点✿★◈。
在过去✿★◈，类似的定制化基因疗法研发流程需要一两年甚至数年✿★◈，而这次仅用6个月就完成了方案设计✿★◈。流程上的高效率是否会带来安全风险？要回答这个问题✿★◈，首先需要明确这 6 个月的时间分配✿★◈：
在实验室环境✿★◈，要将一种基因导入细胞中✿★◈，从产生想法到委托基因编辑公司完成细胞层级的实验✿★◈，前后通常只需约两个月（一般合同周期即为两个月）✿★◈。这个案例的前期核心工作耗时也差不多✿★◈。
传统药物研发需要经历临床前实验✿★◈，也就是在细胞和动物层面测试安全性与功能性✿★◈，再上人体临床试验✿★◈。但在这个案例中✿★◈，研究者将流程整合简化为两步✿★◈：第一步看安全性欧美眼影和日韩眼影✿★◈，在猴子（灵长类动物✿★◈，生理状态更接近人类）身上完成验证✿★◈；第二步看功能性✿★◈，是在具有同一种基因缺陷问题的模型小鼠身上完成的✿★◈，可以试验设计出来的基因编辑方案能否解决小鼠的缺陷问题✿★◈。如果能验证成功✿★◈，至少可以证明在老鼠身上治疗方法是有效的✿★◈。
之所以跳过人体安全性与有效性验证✿★◈，是因为该疾病属于罕见病✿★◈，我国相关筛查显示发病率约 68 万分之一✿★◈。极低的发病率导致难以招募足够患者入组临床实验✿★◈，不具备可操作性✿★◈。更现实的情况是✿★◈，结合婴儿的实际身体状态✿★◈，对他尝试基因治疗方案✿★◈，既是实验性探索✿★◈，也是生命救援✿★◈。
论文提到✿★◈，整个基因编辑治疗过程是用新一代碱基编辑系统通过脂质纳米颗粒载体递送至肝脏细胞✿★◈，在那里碱基编辑器会被引导至变异基因处✿★◈，直接修改单个碱基以纠正疾病的突变✿★◈。这套方法未来是否可以直接用于治疗更多同类病症？
从生物学实验研究角度来看✿★◈，这个方法本质上是一种技术模板✿★◈：通过套用不同的基因编辑目标✿★◈，解决多种由基因缺陷引发的疾病✿★◈，这是完全可行的✿★◈。
但每个基因的情况存在差异✿★◈。人类基因组包含30亿对碱基✿★◈，好比一本 “天书”✿★◈。当我们看一本书凯发K8旗舰厅手机APP下载✿★◈，可以把书翻开✿★◈，找到某一页某一行✿★◈，然后发现其中印错了一个字✿★◈。我们可以把这个字划掉✿★◈、改成正确的字✿★◈，这就是基因编辑做的事✿★◈。
不过实际上用书比喻基因组✿★◈，也并非完全合适✿★◈。因为书本中每一页的文字可平等查阅✿★◈，但基因组中的 DNA 以复杂的三维结构存在✿★◈：DNA 双螺旋缠绕形成染色质丝✿★◈，再堆积成染色体✿★◈。如果某些基因暴露开放✿★◈，容易被编辑工具识别✿★◈，而另一些基因则被紧密包裹✿★◈，很难被访问到✿★◈。所以要从细胞核里找到某一个错误的基因✿★◈，有如大海捞针✿★◈。在实验过程中确实会发生各种情况✿★◈，比如方案做得很好✿★◈，但是到了细胞里基因编辑却失败了✿★◈。此外✿★◈，脱靶效应也是基因编辑的长期担忧点✿★◈。编辑工具可能误作用于其他基因✿★◈，就像 “剪刀” 或 “导弹” 跑偏位置✿★◈，摧毁或者更改了非目标基因✿★◈。
但无论如何✿★◈，这次讨论的案例确实是“两害相权取其轻”✿★◈，因为患病儿童情况危急✿★◈，不采取治疗措施欧美眼影和日韩眼影✿★◈，他甚至活不到接受肝脏移植的年龄✿★◈。
临床数据显示✿★◈，患病婴儿在首次输注后的7周内✿★◈，能够接受增加的膳食蛋白质摄入量✿★◈，并未发生不可接受的不良反应✿★◈，这说明疗法产生了效果✿★◈。但公众也有担心类似基因编辑疗法是否会引发暂未暴露的潜在疾病✿★◈，这可能是源于人们对基因编辑存在误解✿★◈。
大多数人谈到基因编辑脑海中想象到的场景是✿★◈：人类大约有两万个基因✿★◈，其中某一个基因出了错✿★◈，需要用基因编辑把这个错的基因修正✿★◈。但真实情况是✿★◈，你身体中的每个细胞都携带了两万个基因✿★◈，每个细胞中都携带了那个错误的基因✿★◈，修改基因意味着需要把每一个细胞里的错误基因都找出来修改正确✿★◈。所以欧美眼影和日韩眼影✿★◈，基因编辑领域存在 “递送效率” 难题欧美眼影和日韩眼影✿★◈，以广泛应用的递送工具脂质纳米颗粒为例✿★◈，它是无法将 CRISPR-Cas9 系统递送到所有细胞的凯发K8旗舰厅手机APP下载✿★◈，这一点十分明确✿★◈。
为什么递送效率不高但疗法仍能起效？以今天讨论的案例为例✿★◈，氨转化为尿素的生理过程主要在肝脏细胞完成✿★◈，所以在利用脂质纳米颗粒靶向递送时✿★◈，我们可以做到靶向性递送✿★◈，也就是说递送到肝脏细胞✿★◈。假设50%的肝脏细胞得到了成功递送✿★◈，拥有了正确的编码✿★◈，这些细胞即可合成相应的酶✿★◈，使肝脏获得 50% 的氨基到尿素的转换能力✿★◈。这当然不是完美状态✿★◈，但 50% 的功能已显著优于零✿★◈，对病人来说足以大幅缓解病症✿★◈，甚至实现临床症状消失——因为这个功能或许已经可以满足人体的基本需求✿★◈。
反过来道理也是一样的✿★◈，关于 “脱靶风险” 的顾虑也可以缓解✿★◈：因为你还有50%的细胞没有被递送成功✿★◈，那部分基因未发生任何编辑✿★◈、没有任何变化✿★◈。
这就是为什么今天我们谈论基因编辑时✿★◈，仍然会有很多不确定性✿★◈。一方面我们希望递送效率更高✿★◈，但另一方面达不到“百分之百递送”也未必是件坏事✿★◈，这是一种风险平衡的考量✿★◈。
人们关心的另一个问题是✿★◈，等患病婴儿成年后生育✿★◈，他的子女是否会患上遗传性疾病？当下的治疗能否阻断他的遗传链条？
遗憾的是✿★◈，遗传风险大概率是无法规避的✿★◈。案例中的遗传性疾病之所以成为发病率极低的罕见病✿★◈，有两个因素✿★◈，一是基因突变后果十分严重✿★◈，导致病人很少有机会能成年把基因传承下去✿★◈。另一个因素是这种基因往往是隐性的✿★◈，也就是说需要两个等位基因均携带致病突变（生物学上称为 “纯合突变”）✿★◈，才会产生病症凯发K8旗舰厅手机APP下载✿★◈。既然两个等位基因都是有问题的✿★◈，那么他的生殖细胞必然携带缺陷基因✿★◈，也就是说会在生孩子的时候把缺陷基因传给孩子✿★◈。
但是✿★◈，只要他未来的配偶携带完全健康的基因（即两个等位基因均无突变）✿★◈，可以保证他的孩子至少是不会发病的✿★◈，只是会成为缺陷基因的携带者✿★◈，无法确定缺陷基因是否会再传给下一代✿★◈。凯发一触即发✿★◈，天生赢家 一触即发凯发vip✿★◈，凯发k8✿★◈。粮食储备✿★◈！凯发K8国际首页基因改造✿★◈，
